Bağımlılık, belirli maddelerin (al­kol ya da bağımlılık yapan diğer mad­deler) tekrarlayan dozlarda alınma­sıyla ortaya çıkan kalıcı (kronik) ve tekrarlayıcı bir bozukluktur. Bağımlı­lığın gelişimi sürecinde pek çok fark­lı nörobiyolojik olay gerçekleşir. Bu nörobiyolojik süreçler, kişisel özel­liklere ve kullanılan maddenin özel­liklerine göre farklılık gösterir. Madde bağımlılığı, kendisini üç te­mel bulguyla gösterir: 1.  Zorlayıcı ve içten gelen madde arama davranışı; 2.   Madde alımı sırasında kişisel kontrolün kaybolması; 3.  Sinirlilik, gerginlik gibi duygu-durum bozuklukları. Merkezi sinir sistemi, beyin ve omurilikten oluşur. Beyin fonksiyon­ları milyarlarca sinir hücresi (nöron) tarafından meydana getirilir. Sinir hücreleri gövde, akson ve dendrit de-

nilen hücresel yapılardan oluşur. Dendtritler, komşu sinir hücresin-

den gelen kimyasal uyarıları alırlar. Bu uyarılar, hücre gövdesinde elek­triksel uyarıya dönüştürülür. Sinir hücresi zarı boyunca kendini göste­ren bu elektrokimyasal değişime "ak­siyon potansiyeli adı verilir. Oluşan aksiyon potansiyeliyle dendritten ak­sona ve oradan akson boyunca ilerle­yen uyarı akson ucuna geldiğinde, iç­leri kimyasal iletici maddelerle (sinir­sel iletici-nörotransmiter) dolu kese­cikleri uyarır. Uyarılmış olan bu ke­secikler, hücre zarıyla bütünleşerek içerdikleri iletici maddeleri salgılar­lar. Böylece elektriksel uyarı, sinirsel iletici yardımıyla kimyasal bir uyarı haline dönüştürülmüş olur. Akson ucundan bu şekilde salgıla­nan sinirsel ileticiler, iki sinir hücre­sini birbirine bağlayan özelleşmiş bölgeye geçer. Bu bölgeye "sinaps aralığı" denir. Sinaps aralığını oluş­turan sinir uçlarından sinirsel uyarı-

BİLİM ve TEKNİK

V dendritler hücre gövdesi akson I uç bölge

dopamin dopamin almacı

Nöronlar arası sinaps "prefrontal korteks" ise sistemin di­ğer ana bileşendir. Ortabeyinde yer alan VTA, accum-

Sinaps aralığı Ödüllendirme merkezi, hayvanlar­la yapılan deneyler sırasında keşfedil­di. Accumbens çekirdeklerine elek­trot yerleştirilen sıçanlar bir düğme­ye bastıklarında, çekirdeğe küçük miktarda elektriksel uyarılar gönde­riliyordu. Bu küçük uyarıyla kendisi­ni iyi hisseden hayvan, düğmeye bas­maya devam etmişti. Aynı elektrot ac­cumbens çekirdeğinden çıkarılıp ya­kınlarında bir bölgeye yerleştirildi-ğindeyse sıçanın düğmeye basmak­tan vazgeçtiği gözlenmişti. Çünkü, artık düğmeye bastığında keyif alamı­yordu. Dopaminin bu süreçteki önemini anlamak için, aynı deney sırasında elektrot yine accumbens çekirdeğine yerleştirildi, ancak bu sefer dopamin salgılanması çeflitli ilaçlarla engellen­di. Hayvan, accumbens çekirdeği uyarıldığı halde dopamin salımı ilaç­larla engellendiğinden, düğmeye bas­maktan vazgeçti. Günlük hayatımızda, beynimizde-ki ödül sistemi çeflitli yollarla ve de­falarca doğal olarak uyarılır. Yemek yemek, cinsel yaşam, elde edilen çe­flitli başarılar, sevilen bir müziğin

Sinir hücresi (nöron) yı aktaran uca "sinaps-öncesi (presi-naptik) uç", sinirsel uyarıyı alan uca da "sinaps-sonrası (postsinaptik) uç" adı verilir. Elektriksel uyarı akson ucuna var­dığında, sinaps-öncesi uçtan salgıla­nan sinirsel ileticiler, sinaps-sonrası uçta bulunan almaçları (reseptörleri) uyarırlar. Almaçlar, hücrelerde dış (ör. ilaçlar) ya da iç kaynaklı kimya­sal madde moleküllerini seçici bir şe­kilde bağlayan, etkinin başlamasına aracılık eden yapılardır. Uyarılmış olan almaç, kendisine bağlı olarak çalışan çeflitli enzim sistemlerini et-kinleştirerek ya da baskılayarak; ya da hücre yüzeyinde bulunan iyon ka­nallarını açıp kapatarak, hücrede ak­siyon potansiyeli oluşmasını sağlar. Uyarma işlemi tamamlandıktan son­ra, süreçte rol oynayan sinirsel ileti­ciler ya sinaptik aralıkta bulunan en-zimlerce yıkılır ya da sinaps-öncesi uca geri alınırlar. Beynin belli bölgeleri konuşma, görme, ısı düzenleme gibi işlevler için özelleşmişlerdir. Beyinde bulu­nan "ödüllendirme sistemi" de ben­zer şekilde özelleşmiş bir sistem olup, bağımlılığın oluşmasında ortak ve merkezi bir mekanizma konumun­dadır. Etkinleştiği zaman kişiye haz duygusu veren sistem, bu nedenle beynin "haz merkezi" olarak da ad­landırılır. Ödüllendirme sisteminin iki ana alanı olan "accumbens çekir­deği" ve "ventral tegmental alan (VTA)" limbik sistem denilen ve te­melde vücudun iç düzenlemesi, bel­lek, öğrenme ve duygularla ilgili iş­levsel bütünün parçalarıdır. Limbik sistem, ayrıca güdüler, cinsel davra­nışlar ve beslenme davranışlarının yönlendirilmesinde rol oynar. Beynin alın lobunun ön bölgesinde yer alan

Hücre zarı Sinyal verici nöron

Hücre zarı Sinyal alıcı nöron

Sinya iletici salınımı ve almaçların uyarılması

bens çekirdeği ve prefrontal korteks-le ilişki içindedir. İçerdiği sinir hüc­releri sinirsel iletici olarak dopamin kullanırlar. VTA, accumbens çekirde­ği ve prefrontal korteks ile arasında bulunan yollar sayesinde bu iki mer­keze dopamin salgılar.

. Sinaps-sonrası zar İyon kanalı proteini

Beynin çeflitli merkezleri dinlenmesi buna örnek olarak verile­bilir. Ödül sisteminde, "doğal yüksel­me" adı verilen bu haz durumlarına aracılık eden, beynin kendisinin sen-tezlediği dopamindir. Bağımlılık ya­pan maddelerse, bu yükselmelere aracılık eden sinirsel iletici olan do-pamini ya doğrudan ya da dolaylı ola­rak uyarırlar. Örneğin, kokain ve am-fetaminler dopamin saliminim doğru­dan uyarırken, morfin türevi madde­ler de endorfin grubu maddelerin sa-lınımını uyararak, dopamin salınımı-nı dolaylı yoldan artırırlar. Beynin ödül sisteminde bağımlılık yapan maddeler aracılığıyla salgıla­nan dopaminin etkisi, doğal yolla sal­gılanan dopamine kıyasla daha ani, daha şiddetli ve bu nedenle daha haz verici olur. Bu durumda, kendi sinir­sel ileticilerine benzeyen ve onlarla aynı etkiyi, üstelik de daha yoğun bi­çimde gösteren maddeleri dışarıdan kolayca sağlayan kişi, ödülünü doğal yollardan kazanma gereği duymaz. Ancak doğal bir yükselmeden farklı olarak, kötüye kullanılan maddeyle etkinleşen ödül sistemi dopaminle normalden çok daha fazla uyarıldığı için, vücut kendi fizyolojisini sürdü­rebilmek amacıyla birtakım uyum mekanizmaları geliştirmek zorunda kalır. Bunun iki yolu vardır: 1) Almaç sayısını azaltma ya da ar­tırma: Kötüye kullanılan madde sinir hücresini uyarıyorsa, hücre, bu yo­ğun uyarıdan kendisini korumak için almaç sayısını azaltır; ya da kullanı­lan madde sinir hücresinin işlevlerini baskılıyorsa hücre yine kendisini ko­rumak için almaç sayısını artırır. Ör­neğin kokain tarafından şiddetli bir şekilde uyarılan sinir hücreleri, dopa­min almacı sayısını azaltır, alkol tara-

Beyin ödül mekanizmasında rol oynayan temel yapılar

fından şiddetli bir şekilde baskılanan sinir hücreleri, belirli almaçlarının sayılarını artırırlar. 2) İkincil iletici değişiklikleri: Si­nir hücresi, uyarıları hücre içine taşı­yan ikincil mesajcı sistemlerinde deği­şiklikler oluşturabilir. Morfin, uyuştu­rucu almaçlarından birine bağlandı­ğında, hücrede ikincil mesajcı olan adenilat siklaz enzimini baskılar. Hüc­re normal işlevlerini sürdürmek ama­cıyla enzim sisteminde değişiklik ya­par. Bu nedenle, adenilat siklaz enzi­mi de morfin uyarısına eskisi kadar şiddetli yanıt vermemeye başlar. Bu korunma mekanizmaları, kişi­de madde alımıyla gelişen haz duy­gusunun azalmasına neden olur. Bu durumda kişi, haz duygusunu aynı şiddette yaşamak için daha fazla ve daha sık madde almaya başlar. Buna tolerans (direnç) denir. Tolerans, ba­ğımlılık yapıcı maddenin, başlangıç­taki dozlarda alınmasına rağmen haz artırıcı etkisinin giderek azalma­sı ve etki süresinin kısalmasıdır. To­leransa karşı koymak için kullanıcı-

lar, giderek artan dozlarda madde al­maya başlarlar. Savunma mekaniz­maları devreye girip almaçlarda bir­takım değişiklikler meydana geldik­ten sonra, vücudun kendi doğal do-pamini artık yetmez hale gelir. Çün­kü vücudun doğal dopamin salgısı yeni oluşan almaç sayısı için yeter­sizdir ve dopamin üretici sistemi uyaran maddeden daha fazlasına ih­tiyaç vardır. Bu noktada kişi artık bağımlı hale gelmiştir. Ya dışarıdan bağımlı olduğu maddeyi almaya de­vam edecektir ya da vücudun doğal olarak salgıladığı dopaminin yeter­sizliğine bağlı belirtilere maruz kala­caktır. Bu belirtilerin ortaya çıkışına engel olmak için madde arama dav­ranışı gösterir. Bağımlılığın en önemli özelliği, madde arama davranışının ortaya çıkması ve bağımlı olunan maddenin alımındaki kontrolün kaybolmasıdır. Vücut, koruma mekanizmalarını dev­reye soktukça kişi daha fazla madde almaya başlar. Dopamin üretici sistemi doğrudan uyararak bağımlılık meydana getiren maddelerden biri olan kokain, sinaps aralığına salgılanmış olan dopaminin sinaps-öncesi sinir ucuna geri alın­masına engel olur. Bunu, dopaminin sinaps-öncesi uca geri alınmasını sağ­layan pompaya bağlanarak yapar. Böylece sinaps aralığında bol miktar­da dopamin birikir ve ödüllendirme sistemi uyarılmış olur. Beyin, kendisini bu abartılmış do­pamin salgısına karşı korumak için dopamin almacı sayısını azaltır. Bu dönemde vücudun fizyolojik ödüllen­dirme sistemleri devreye girse bile (cinsellik, yemek yemek, müzik dinle­mek vb), salgılanan dopaminin kendi-

Hayvan deneyleri

BİLİM ve TEKNİK 54 Ocak 2006

sine ait almaç sayısı azaldığından, do­pamin üretici sistemi yeterince uyara-mazlar. Bu durumda kişi hiçbir şey­den zevk alamaz ve depresyona girer. Kokaine bağlı yoksunluk sendromu, depresyon şeklinde ortaya çıkar. Kişi, bu sefer depresyondan sakınmak için kokain kullanmaya devam eder. (Bilim-insanlarının, kokainin beyin fonksi­yonları üzerindeki etkisini görmek için pozitron emisyon tomografisi -PET görüntüleme yöntemiyle yaptık­ları çalışmalar, kokain alımıyla beyin metabolik etkinliğinin azaldığını gös­termiş bulunuyor.) Amfetamin ve türevlerinin bağım­lılık yapıcı etkileri, kokainin etkileri­ne çok benzer. Oluşturdukları haz duygusu, kokaininkine göre daha az şiddetli, ama daha uzun sürelidir. Vücuda alınan nikotin, yine belirli al­maçlar aracılığıyla ödüllendirme sis­temindeki dopamin üretici sistemi uyarır.

Bağımlılık oluşturan maddelerden biri olan eroin, haz verici etkisini, be­yindeki ödüllendirme sistemini dolaylı olarak uyararak gösterir. Alınan eroin, kan yoluyla hızla beyine ulaşır ve bu­rada birtakım enzimler yoluyla morfi­ne dönüştürülür. Morfinse beynin çe­flitli bölgelerinde, özellikle ödüllendir­me sisteminde bulunan belirli uyuştu­rucu almaçlarına bağlanır. Etkinleşen almaçlar, dopamin üretici sinir hücre­lerini daha fazla dopamin salgılamala­rı için uyarır ve böylece ödüllendirme sistemi devreye girmiş olur. Dopamin üretici sistemi dolaylı yoldan uyararak bağımlılık oluşturan maddelerden bir diğeri olan alkol, merkezi sinir sisteminde "uyarıcı aminoasit" (EAA) almaçlarına ve GA-BA-A almaçlarına bağlanır. EAA al­maçlarından alkole en çok duyarlı olanı ise glutamat-NMDA almaçları­dır. Glutamat, merkezi sinir sistemin­deki en önemli uyarıcı ileticidir. Al-

kol bu almaçları ters yönde etkileye­rek sakinleştirici ve bellek azaltıcı et­ki yapar. Sürekli alkol alımı sonucu bu almaçların sayısı artar. Alkolün kesilmesi sonucundaysa sinirlilik, el­lerde titreme, kendine hakim olama­ma, halüsinasyon görme gibi belirti­ler ortaya çıkar. Bu durum, sıklığı ar­tan NMDA almaçlarının alkolün bas­kılayıcı etkisinden kurtulup etkinlik kazanmalarıyla açıklanır. Bağımlılık, tekrarlayan madde alı­mına bağlı olarak meydana gelen bir sinirsel uyum sürecidir. Bu yeni uyu­mun oluşturduğu ortamda madde alı­mı devam ettiği sürece, beyin normal işlevlerini sürdürür. Madde alımı ke-sildiğindeyse, yeterli maddenin bu­lunmadığı bu yeni ortamda, pek çok istenmeyen tepki ortaya çıkar. Bu duruma "yoksunluk sendromu" (withdrawal) adı verilir. Bu tepkiler kafeinde olduğu gibi görece ılımlı olabilse de, alkolde olduğu gibi yaşa­mı tehdit edici boyutlara da varabilir. Bağımlılık, bir beyin hastalığıdır ve beyin içindeki hedef bölgesi de ödüllendirme sistemidir. İlaç ve mad­de bağımlılığıyla ilgilenen biliminsan-larının en önemli hedefi, bağımlılığın moleküler, biyolojik ve kimyasal ne­denleri hakkındaki bilgilerini gelişti­rerek uygun tedavi yöntemleri geliş­tirmektir. Yard. Doç. Dr. Esra Sağlam Maltepe Üniv. Tıp Fak. Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji Anabilim dalı, İstanbul

Kaynak: http://www.drugabuse.gov/pubs/teaching/Teaching2/Teac-hing2.html

Ocak 2006 55 BİLİM ve TEKNİK